Tubercolosi

Introduzione

La tubercolosi (TB) è un’infezione causata da un gruppo di micobatteri chiamato Mycobacterium tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum). L’infezione interessa principalmente il polmone (TB polmonare), ma può coinvolgere anche altri organi (TB extrapolmonare) quali il sistema nervoso centrale (meningi, encefalo, midollo), sistema linfonodale, cuore, apparato scheletrico, intestino, fegato e apparato uro-genitale (reni, vescica, gonadi, salpingi).

La trasmissione dell’infezione avviene per via aerea, a causa dell’esposizione al bacillo presente nelle goccioline di saliva o di secrezioni bronchiali, prodotti da persone con tubercolosi della laringe o polmonare, attraverso colpi di tosse o starnuti.

Nella maggior parte dei casi, il soggetto che inala il micobatterio tubercolare è in grado di controllare l’infezione tramite il sistema immunitario e non sviluppa malattia: condizione completamente asintomatica nota come infezione tubercolare latente (ITL). In una piccola percentuale dei casi e soprattutto se sono presenti condizioni di deficit immunologico, il soggetto può sviluppare malattia tubercolare attiva subito dopo il contatto.

Lo sviluppo della risposta cellulo-mediata riesce a contenere l’infezione attraverso  l’attivazione di un caratteristico processo infiammatorio di tipo granulomatoso  che si manifesta istologicamente mediante la delimitazione dei batteri da parte di cellule epiteliodi e  cellule giganti multinucleate derivanti dalla fusione di piu’ macrofagi.

Epidemiologia

Circa un terzo della popolazione mondiale è infettata dal micobatterio tubercolare (MTB) allo stato di latenza. L’incremento dei casi di infezione e malattia tubercolare negli ultimi trent’anni è da riferire soprattutto alla diffusione dell’infezione da HIV (soprattutto nell’africa sub-sahariana) e, nei paesi industrializzati, all’aumento dell’immigrazione e dei pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive (corticosteroidi, citostatici).

Nella popolazione immigrata, la malattia attiva si manifesta più frequentemente in età giovane, mentre nei soggetti dei paesi industrializzati spesso si manifesta in età avanzata. Gli immigrati provenienti da aree ad alta endemia sono, in genere, in una condizione di ITL acquisita durante l’infanzia; le condizioni disagiate, un clima umido e il sovraffollamento delle abitazioni in cui si trovano spesso a vivere porta allo sviluppo della malattia attiva. Anche nell’anziano autoctono l’infezione è in genere acquisita durante l’infanzia; l’invecchiamento e l’impiego di farmaci immunosoppressivi sono la causa della malattia attiva.

Nei soggetti immuno-competenti con ITL il rischio di sviluppare una malattia è intorno al 5-10% nel corso della vita, ma nel 50% dei casi ciò si verifica nei primi 2-5 anni dall’esposizione al micobatterio.

Nel 2009 sono stati segnalati circa 400.000 casi di TB in Europa, l’86% dei quali nella regione orientale e centrale. Nei paesi industrializzati e in Italia la tubercolosi è una patologia relativamente rara. L’incidenza negli ultimi anni è stata inferiore a 10 casi di malattia/100.000 abitanti (nel 2009 il dato è di 7 casi di malattia/100.000 abitanti, cioè 4.200 casi di malattia) a fronte di una prevalenza di infezioni latenti pari al 12% (circa 7.200.000 infezioni latenti). Tuttavia, nelle grandi città come Roma, Milano e Torino l’incidenza di TB è 400% maggiore rispetto alla media nazionale e la tubercolosi multiresistente (MDR) è in progressivo aumento.

I casi di tubercolosi sono soggetti a notifica obbligatoria secondo quanto indicato nel DM 15/12/90, con scheda di sorveglianza ad hoc, aggiornata nel 1999, in occasione dell’emanazione di linee guida per il controllo della tubercolosi (Gazzetta Ufficiale n. 40 del 18-02-1999).

Fattori di rischio di malattia

Secondo i CDC di Atlanta i soggetti che presentano il rischio maggiore di sviluppo della malattia tubercolare attiva sono:

• Soggetti recentemente infettati dal micobatterio della tubercolosi

– soggetti provenienti da aree ad alta endemia per TBC

– contatto stretto con soggetto affetto da TBC polmonare attiva bacillifera

– bambini di età<5 anni con test per TB positivo (prova di Mantoux o QTB)

– persone che lavorano in strutture dove è presente un alto rischio di TB attiva (carcere, ospedale, strutture psichiatriche, residenze sanitarie per malati di HIV)

– persone ad elevato rischio di trasmissione dell’infezione TB come i senzatetto, soggetti HIV, tossicodipendenti

• Soggetti con condizioni che favoriscono l’immunodepressione

– Infezione da HIV

– Neoplasia/chemioterapia

– Trapianto di organo solido

– Corticosteroidi

– Alcolismo

– Diabete

– Silicosi

Clinica e sintomi

L’infezione tubercolare latente è una condizione completamente asintomatica.

La diagnosi può essere posta attraverso test quali la intradermoreazione secondo Mantoux, il Quantiferon Gold-in-Tube (QFT-GIT) o il T-Spot nell’ambito di uno screening post-esposizione o su una popolazione a rischio.

La tubercolosi polmonare attiva, invece, ha un esordio subdolo e i sintomi principali sono:

– Febbricola

– Tosse persistente >3 settimane

– Emoftoe (sangue nell’espettorato)

– Dolore toracico

– Calo ponderale

– Inappetenza

– Sudorazioni notturne

L’esame obiettivo toracico è spesso negativo. In caso di pleurite, saranno presenti sfregamenti o riduzione del murmure vescicolare. Se presenti caverne, potrà udirsi il “soffio anforico”, modificazione del murmure vescicolare con un eco caratteristico.

In caso di tubercolosi extrapolmonre sarà presente una sintomatologia caratteristica in relazione alla sede e l’apparato interessato (meningite, mielite, linfoadenite, periscadite, epatite, spondilodiscite, orchite, salpingite, peritonite).

Radiologia

Nell’infezione tubercolare latente non sono presenti alterazioni radiologiche. In una piccola percentuale dei casi può essere presente il complesso primario o di Ghon, una piccola calcificazione nel tubercolo polmonare formatosi durante l’infezione primaria; spesso è evidente anche una stria linfangitica che porta al linfonodo satellite ove è presente la medesima lesione.

Nella tubercolosi polmonare attiva gli aspetti ad una radiografia standard del torace sono estremamente variabili: noduli o micronodulari, caverna/e in sede apicale, quadro diffuso con micronoduli in tutto il polmone (miliare), versamento pleurico mono o bilaterale. In caso di dubbio, potrà essere eseguita una tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione (HRTC) che permetterà di evidenziare quadri micronodulari, escavazioni e l’aspetto tipico “ad albero in fiore” (rappresenta le strutture centrolobulari, è più pronunciato alla periferia del parenchima polmonare ed è di solito associato a dilatazione delle vie aeree; Radiology 2008; 246: 697-722).

Diagnosi 

I due test che permettono di individuare se una persona è stata infettatat dal micobatterio tubercolare sono:

• Intradermoreazione secondo Mantoux

• Test tubercolari ematici: Quantiferon TB Gold-InTube e TSpot

Esame microscopico

I campioni clinici (generalmente escreato) vengono colorati con il metodo di Ziehl-Neelsen o dell’acido resistenza

Esame colturale

Per batteri a crescita lenta, gli attuali terreni arricchiti favoriscono la crescita dei micobatteri. Tanto che il tempo medio di crescita e’ passato dalle 3-4 settimane a 10-14

PCR

Sistema di identificazione delle specie micobatteriche tramite l’amplificazionedi sequenze geniche specifiche codificanti per l’RNA ribosomale 16S seguita dall’analisi di sequenza. Il metodo è rapido (2 giorni)

L’esame preliminare più diffuso, per diagnosticare una forma tubercolare, è il test della tubercolina (Mantoux). La reazione positiva a questo test indica che il sistema immunitario è già venuto a contatto con il batterio della tubercolosi.
Se la tubercolina è positiva, bisogna accertare o escludere una malattia attiva soprattutto nei polmoni e a tale fine si esegue una radiografia del torace. Una radiografia positiva di regola svela la presenza della malattia, una radiografia negativa di regola la esclude; un importante metodo diagnostico, più approfondito, è l’esame diretto dell’espettorato.
Nel corso degli ultimi anni, ai tradizionali strumenti diagnostici di malattia tubercolare e di infezione tubercolare, si sono aggiunte altre procedure, che hanno notevolmente arricchito le metodologie diagnostiche in campo tubercolare, aumentando la sensibilità e la specificità della diagnosi di laboratorio.

TERAPIA

La TB è una malattia infettiva curabile e può essere sconfitta con le cure appropriate, ma soprattutto con la diagnosi precoce dei soggetti malati, cioè dei soggetti con TB attiva e quindi infettiva. Una diagnosi precoce consente di adottare gli opportuni interventi terapeutici e di ottenere la guarigione. Poiché la durata delle cure per la tubercolosi è molto lunga, può accadere più facilmente che i soggetti affetti dalla malattia non assumano i farmaci per tutto il periodo necessario alla guarigione e in modo corretto.
L’uso non corretto degli antibiotici (rispetto alle dosi, al numero di somministrazioni, ai tempi necessari per la guarigione), può causare l’adattamento dei batteri ai farmaci e lo sviluppo di una vera e propria “resistenza” agli stessi.
In quasi tutte le aree del mondo, oggi è presente una forma di malattia tubercolare detta MDR-TB (multidrug resistant), resistente agli antibiotici più efficaci per la cura della tubercolosi (isoniazide e rifampicina). I farmaci antitubercolari utilizzati oggi sono: l’isoniazide, la rifampicina, la pirazinamide, la streptomicina, l’etambutolo, in diverse combinazioni tra loro, per la terapia di “attacco” e la successiva terapia di mantenimento.
Spetta al medico decidere la terapia più idonea sulla base degli esami e della storia clinica del paziente. Il trattamento con farmaci antitubercolari, una volta iniziato, va seguito scrupolosamente e va accompagnato da esami di controllo, che forniscono ulteriori informazioni sull’andamento del processo di guarigione o su eventuali necessità di adattamento della terapia.
La terapia dovrebbe essere iniziata presso gli ambulatori specialistici o in regime di ricovero ospedaliero, per i casi più complessi o più gravi. E’ necessario che il paziente resti in contatto con la struttura, che ha prescritto la terapia, per i successivi controlli.
La terapia può durare da 6 mesi a 18-24 mesi. Per evitare che si instauri una resistenza ai farmaci antitubercolari, l’OMS e le Associazioni scientifiche hanno studiato una strategia chiamata DOT (Directly Observed Therapy), dalle lettere iniziali delle parole inglesi che significano Terapia Osservata Direttamente, ossia un regime di terapia, con cui il sanitario si assicura che il paziente assuma la sua dose di farmaci ogni giorno. Con questo tipo di trattamento terapeutico, seguito “diligentemente”, il periodo di cura della TB si riduce a circa 6-8 mesi. Introdotta negli anni ’90, la DOT è considerata, attualmente, uno dei metodi più efficaci per curare la TB e per evitare l’insorgenza della resistenza agli antibiotici.