Aminoglicosidi

Gruppo piuttosto numeroso di farmaci antibatterici dotati di struttura chimica simile, essendo costituiti da aminozuccheri uniti con legame glucosidico ad un nucleo aminociclitolo. Oltre l’aspetto strutturale, condividono molte altre caratteristiche:

• proprietà fisico-chimiche (spiccata idrosolubilità, carattere basico con optimum di attività a pH alcalino)
• meccanismo d’azione (blocco e deviazione della sintesi proteica)
• spettro d’azione discretamente vasto comprendente molti Gram- aerobi e molti Gram+ (stafilococchi, listerie, micobatteri). Assenza di attività verso spirochete, anaerobi, micoplasmi, clamidie e streptococchi
• tipo di attività antibatterica rapidamente battericida
• caratteristiche farmacocinetiche: scarso assorbimento intestinale, basso legame con le sieroproteine, distribuzione tissutale variabile con accumulo nella perilinfa e nell’endolinfa dell’orecchio interno e nella corticale renale, scarsa penetrazione endocellulare con mancato superamento della barriera emato-liquorale, eliminazione renale per filtrazione glomerulare
• tossicità per l’VIII paio di nervi cranici (ramo cocleare e ramo vestibolare) e per il rene a causa dell’accumulo locale

N.B. Evitare di associare tra loro gli aminoglicosidi per non determinare fenomeni tossici da accumulo.

CLASSIFICAZIONE

secondo l’origine:

• estrattivi streptomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, paranomicina, sisomicina etc.
• semisintetici: amikacina, dibekacina, netilmicina, isepamicina etc.

secondo la composizione chimica:

• in base alla natura del nucleo centrale e alla posizione dei sostituenti

SPETTRO ANTIBATTERICO

Sono sensibili: enterobatteri, brucelle, yersinie, pseudomonas, acinetobacter, stafilococchi MS (gli stafilococchi MR sono generalmente resistenti)

Sono resistenti: streptococchi, enterococchi, anaerobi ed i batteri a localizzazione intracellulare (Spirocheta, Chlamydia, Mycoplasma , Ureaplasma)

MECCANISMO D’AZIONE

Gli aminoglicosidi determinano un’inibizione della sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi dei batteri mediante fissazione sulla proteina S12 della subunità 30S o su siti differenti posti tra la 30 e la 50S, con formazione di peptidi aberranti non funzionali. Gli aminoglicosidi legandosi alla subunità ribosomiale provocano una variazione conformazionale a carico di due basi note con passaggio syn-anti, con incapacità di corretta lettura del codice e introduzione di aminoacidi anomali. L’accumulo di proteine non funzionali danneggia le membrane cellulari causando l’espulsione di ioni K e di aminoacidi con lisi cellulare. Gli aminoglicosidi attraversano la membrana batterica con un processo attivo che richiede ossigeno, i microrganismi anaerobi, quindi, risultano resistenti.

RESISTENZE BATTERICHE

Esistono 3 meccanismi di resistenza:

•  inattivazione ad opera di enzimi. E’ un meccanismo di inattivazione operato da enzimi batterici codificati da plasmidi e trasposoni, che determinano una resistenza di natura extracromosomica. Sono stati isolati 3 tipi di enzimi: 1) adeniltrasferasi, che fissano un radicale adenilico su un gruppo idrossilico (OH); 2) fosfotransferasi, fissano un radicale fosforico su un gruppo idrossilico; 3) acetiltransferasi, fissano un radicale acetifico su un gruppo NH2. Di ognuno di questi enzimi esistono diversi sottotipi e lo stesso enzima inattiva diversi aminoglicosidi

N.B. Gli enzimi inattivanti non distruggono l’antibiotico, ma impediscono ad esso di raggiungere il bersaglio.

• mancata fissazione al bersaglio. E’ un meccanismo osservabile in aminoglicosidi con nucleo streptidinico (streptomicina) è causato da una mutazione genetica che altera la proteina specifica della subunità 30S del ribosoma (resistenza cromosomica)

• mancata penetrazione attraverso la parete batterica. E’ un meccanismo dovuto a mutazione cromosomica o ad assenza dei meccanismi di trasporto attraverso la membrana

FARMACOCINETICA

• mancato assorbimento gastroenterico dopo somministrazione orale
• livelli ematici variabili e dipendenti da fattori quali: l’età, la funzionalità renale, l’obesità
• fissazione debole alle proteine plasmatiche
• diffusione tissutale debole (tassi tissutali inferiori ai tassi sierici ad eccezione della corteccia renale)
• debole diffusione nel liquor e nel pus, nella prostata, nel tessuto osseo e nelle secrezioni bronchiali
• emivita di circa 2-2,30 ore
• eliminazione renale rapida per filtrazione glomerulare

TOSSICITÀ

Nefrotossicità. E’ dose dipendente e dovuta all’accumulo di aminoglicosidi nella corteccia renale (concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici). Le alterazioni renali sono:

• precoci: insorgono entro 6 gg dall’inizio della terapia

• tardive: insorgono dopo 6 gg dall’inizio della terapia e sono caratterizzate da lesioni degenerative a carico delle cellule tubulari.

Fattori favorenti la nefrotossicità sono: l’età, il trattamento prolungato, una insufficienza renale preesistente.

Ototossicità. Può essere a predominanza vestibolare (streptomicina) o coclearie (amikacina).

INDICAZIONI CLINICHE

Gli aminoglicosidi sono impiegati prevalentemente in ambiente ospedaliero e sovente in associazione con altri antibiotici. Le indicazioni principali sono:

• trattamento delle sepsi e delle endocarditi da: bacilli Gram negativi, streptococchi, enterococchi
• trattamento delle infezioni da: Pseudomonas e Acinetobacter
• sepsi di origine urinaria (per le infezioni urinarie non complicate è opportuno ricorrere a farmaci meno tossici)
• infezioni polmonari nosocomiali da Gram negativi
• profilassi e terapia delle infezioni in chirurgia addominale e pelvica causate da flora mista

CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI

Controindicazioni/Precauzioni

– allergia

– insufficienza renale grave

– disturbi dell’udito

– adattare la posologia in caso di insufficienza renale

– monitorare la funzione uditiva

– evitare il trattamento prolungato

– evitare la somministrazione in gravidanza

– evitare la somministrazione con farmaci oto e nefrotossici e con diuretici molto attivi