Gruppo piuttosto numeroso di farmaci antibatterici dotati di struttura chimica simile, essendo costituiti da aminozuccheri uniti con legame glucosidico ad un nucleo aminociclitolo. Oltre l’aspetto strutturale, condividono molte altre caratteristiche:
- proprietà fisico-chimiche (spiccata idrosolubilità, carattere basico con optimum di attività a pH alcalino)
- meccanismo d’azione (blocco e deviazione della sintesi proteica)
- spettro d’azione discretamente vasto comprendente molti Gram- aerobi e molti Gram+ (stafilococchi, listerie, micobatteri). Assenza di attività verso spirochete, anaerobi, micoplasmi, clamidie e streptococchi
- tipo di attività antibatterica rapidamente battericida
- caratteristiche farmacocinetiche: scarso assorbimento intestinale, basso legame con le sieroproteine, distribuzione tissutale variabile con accumulo nella perilinfa e nell’endolinfa dell’orecchio interno e nella corticale renale, scarsa penetrazione endocellulare con mancato superamento della barriera emato-liquorale, eliminazione renale per filtrazione glomerulare
- tossicità per l’VIII paio di nervi cranici (ramo cocleare e ramo vestibolare) e per il rene a causa dell’accumulo locale
N.B. Evitare di associare tra loro gli aminoglicosidi per non determinare fenomeni tossici da accumulo.
CLASSIFICAZIONE
secondo l’origine:
- estrattivi streptomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, paranomicina, sisomicina etc.
- semisintetici: amikacina, dibekacina, netilmicina, isepamicina etc.
secondo la composizione chimica:
- in base alla natura del nucleo centrale e alla posizione dei sostituenti
SPETTRO ANTIBATTERICO
Sono sensibili: enterobatteri, brucelle, yersinie, pseudomonas, acinetobacter, stafilococchi MS (gli stafilococchi MR sono generalmente resistenti)
Sono resistenti: streptococchi, enterococchi, anaerobi ed i batteri a localizzazione intracellulare (Spirocheta, Chlamydia, Mycoplasma , Ureaplasma)
MECCANISMO D’AZIONE
Gli aminoglicosidi determinano un’inibizione della sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi dei batteri mediante fissazione sulla proteina S12 della subunità 30S o su siti differenti posti tra la 30 e la 50S, con formazione di peptidi aberranti non funzionali. Gli aminoglicosidi legandosi alla subunità ribosomiale provocano una variazione conformazionale a carico di due basi note con passaggio syn-anti, con incapacità di corretta lettura del codice e introduzione di aminoacidi anomali. L’accumulo di proteine non funzionali danneggia le membrane cellulari causando l’espulsione di ioni K e di aminoacidi con lisi cellulare. Gli aminoglicosidi attraversano la membrana batterica con un processo attivo che richiede ossigeno, i microrganismi anaerobi, quindi, risultano resistenti.
RESISTENZE BATTERICHE
Esistono 3 meccanismi di resistenza:
- inattivazione ad opera di enzimi. E’ un meccanismo di inattivazione operato da enzimi batterici codificati da plasmidi e trasposoni, che determinano una resistenza di natura extracromosomica. Sono stati isolati 3 tipi di enzimi: 1) adeniltrasferasi, che fissano un radicale adenilico su un gruppo idrossilico (OH); 2) fosfotransferasi, fissano un radicale fosforico su un gruppo idrossilico; 3) acetiltransferasi, fissano un radicale acetifico su un gruppo NH2. Di ognuno di questi enzimi esistono diversi sottotipi e lo stesso enzima inattiva diversi aminoglicosidi
N.B. Gli enzimi inattivanti non distruggono l’antibiotico, ma impediscono ad esso di raggiungere il bersaglio.
- mancata fissazione al bersaglio. E’ un meccanismo osservabile in aminoglicosidi con nucleo streptidinico (streptomicina) è causato da una mutazione genetica che altera la proteina specifica della subunità 30S del ribosoma (resistenza cromosomica)
- mancata penetrazione attraverso la parete batterica. E’ un meccanismo dovuto a mutazione cromosomica o ad assenza dei meccanismi di trasporto attraverso la membrana
FARMACOCINETICA
- mancato assorbimento gastroenterico dopo somministrazione orale
- livelli ematici variabili e dipendenti da fattori quali: l’età, la funzionalità renale, l’obesità
- fissazione debole alle proteine plasmatiche
- diffusione tissutale debole (tassi tissutali inferiori ai tassi sierici ad eccezione della corteccia renale)
- debole diffusione nel liquor e nel pus, nella prostata, nel tessuto osseo e nelle secrezioni bronchiali
- emivita di circa 2-2,30 ore
- eliminazione renale rapida per filtrazione glomerulare
TOSSICITÀ
Nefrotossicità. E’ dose dipendente e dovuta all’accumulo di aminoglicosidi nella corteccia renale (concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici). Le alterazioni renali sono:
• precoci: insorgono entro 6 gg dall’inizio della terapia
• tardive: insorgono dopo 6 gg dall’inizio della terapia e sono caratterizzate da lesioni degenerative a carico delle cellule tubulari.
Fattori favorenti la nefrotossicità sono: l’età, il trattamento prolungato, una insufficienza renale preesistente.
Ototossicità. Può essere a predominanza vestibolare (streptomicina) o coclearie (amikacina).
INDICAZIONI CLINICHE
Gli aminoglicosidi sono impiegati prevalentemente in ambiente ospedaliero e sovente in associazione con altri antibiotici. Le indicazioni principali sono:
- trattamento delle sepsi e delle endocarditi da: bacilli Gram negativi, streptococchi, enterococchi
- trattamento delle infezioni da: Pseudomonas e Acinetobacter
- sepsi di origine urinaria (per le infezioni urinarie non complicate è opportuno ricorrere a farmaci meno tossici)
- infezioni polmonari nosocomiali da Gram negativi
- profilassi e terapia delle infezioni in chirurgia addominale e pelvica causate da flora mista
CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI
Controindicazioni/Precauzioni
– allergia
– insufficienza renale grave
– disturbi dell’udito
– adattare la posologia in caso di insufficienza renale
– monitorare la funzione uditiva
– evitare il trattamento prolungato
– evitare la somministrazione in gravidanza
– evitare la somministrazione con farmaci oto e nefrotossici e con diuretici molto attivi
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