ANTIBIOTICO RESISTENZA

E’ la capacità dei batteri di essere o di diventare resistenti nei confronti degli antibiotici.

􀂾 Maggior problema dell’antibiotico-terapia

􀂾 Problema di grande attualità e di profondo impatto pratico

􀂾 Condiziona la scelta, l’impiego, il futuro della chemioterapia

􀂾 Inizia con la nascita della chemioterapia e ne segue costantemente il decorso

RESISTENZA NATURALE (origine naturale)

Insensibilità costituzionale di un microrganismo verso un determinato antibiotico

􀂾 Immutabile nel tempo, geneticamente determinata

􀂾 Si manifesta in tutti i ceppi di una stessa specie

Dipende da:

􀂾 caratteristiche dell’antibiotico

􀂾 strutture del microrganismo

􀂾 mancata penetrazione del farmaco attraverso le strutture esterne del microrganismo (es. insensibilità degli enterobatteri per la penicillina o dei batteri Gram negativi per i glicopeptidi

RESISTENZA ACQUISITA (variazione informazionale)

Comparsa di ceppi che, nell’ambito di una specie microbica originariamente sensibile ad un chemioterapico, hanno perduto la sensibilità verso concentrazioni del farmaco terapeuticamente raggiungibili in vivo. E’ favorita dall’elevata velocità con cui i batteri si riproducono. Si divide in:

􀂾 cromosomica o endogena

􀂾 extracromosomica o esogena

Resistenza Cromosomica

􀂾 Costituisce solo il 10-15% di tutte le resistenze acquisite (bassa frequenza di insorgenza)

􀂾 Si realizza tramite un’alterazione mutazione spontanea dell’informazione genetica cromosomica

􀂾 L’antibiotico esercita un’azione selettiva (seleziona i mutanti resistenti, inibendo le cellule sensibili)

􀂾 Tale resistenza interessa solo l’antibiotico verso il quale sono stati isolati i mutanti resistenti

􀂾 Gli stessi mutanti possono essere resistenti anche ad altri antibiotici con caratteristiche simili (resistenza crociata o crossresistenza)

􀂾 Si trasmette verticalmente tramite la discendenza (da cellula madre a cellula figlia)

Può essere:

􀂾 multi-step sono necessarie più mutazioni perché possa instaurarsi (es. beta-lattamine, macrolidi, cloramfenicolo)

􀂾 one-step è sufficiente una sola mutazione per determinare la comparsa di ceppi totalmente resistenti (es. rifamicine, chinoloni)

Resistenza Extracromosomica

􀂾 Costituisce il 90% di tutte le resistenze (alta frequenza di insorgenza)

􀂾 Si origina per acquisizione di nuova informazione genetica che deriva da altri microrganismi e che penetra nella cellula mediante i meccanismi di coniugazione, trasformazione e traduzione)

􀂾 Riguarda più antibiotici contemporaneamente (resistenza multipla)

􀂾 E’ a trasmissione orizzontale (tramite lo scambio genetico)

􀂾 Può essere trasferita anche a microrganismi appartenente a specie differenti (resistenza contagiosa)

􀂾 E’ dovuta a geni presenti su plasmidi o trasposoni (elementi genici mobili)

MECCANISMI DELL’ANTIBIOTICO RESISTENZA

I meccanismi attraverso i quali può instaurarsi una resistenza antibiotica sono:

􀂾 ridotta permeabilità cellulare

􀂾 aumentato efflusso

􀂾 alterazione del bersaglio

􀂾 produzione di enzimi inattivanti

 

Resistenza per ridotta permeabilità cellulare: la penetrazione di un antibiotico può essere ridotta da cambiamenti strutturali negli involucri superficiali della cellula. Nei Gram- la resistenza può essere dovuta ad alterazione nel numero e nel lume delle porcine (proteine di membrana attraverso le quali penetrano molti antibiotici)

Resistenza per aumentato efflusso: l’antibiotico penetrato nella cellula batterica è allontanato da sistemi di efflusso. Nei Gram- le pompe di efflusso operano accoppiate a ” proteine canale” che provocano l’espulsione diretta del farmaco

Resistenza per alterazione del bersaglio: il bersaglio dell’antibiotico è alterato e non è più riconosciuto dall’antibiotico. Tale strategia si realizza tramite: • ridotta affinità per il bersaglio (si produce un cambiamento che, pur non variando l’attività biologica del bersaglio, ne riduce la capacità di legame con l’antibiotico); • iperproduzione del bersaglio (si realizza un’aumentata sintesi del bersaglio che elude l’azione dell’antibiotico); • sostituzione del bersaglio (la resistenza è dovuta ad acquisizione di un gene che codifica per un bersaglio per il quale l’antibiotico non ha affinità); • modifica enzimatica del bersaglio (il bersaglio è modificato enzimaticamente e non è più riconosciuto dall’antibiotico).

Resistenza per produzione di enzimi inattivanti: l’antibiotico perde la sua attività biologica, poiché viene inattivato da enzimi specifici. (beta-lattamasi, acetiltransferasi, fosfotransferasi, adeniltransferasi). Le Beta-lattamasi sono enzimi che possono essere prodotti da batteri Gram+ e Gram-, possono essere costitutivi o inducibili, diretti verso penicilline o cefalosporine o ad ampio spettro. In seguito alla loro azione l’anello beta-lattamico presente nel nucleo base degli antibiotici è scisso e la loro molecola trasformata in un derivato inattivo. Le transferasi trasferiscono un rappruppamento chimico nella molecola di base degli aminoglicosidi o del cloramfenicolo (solo acetiltransferasi in quest’ultimo caso).