Oxazolidinoni: conosciuti fin dal 1970, ma non utilizzati perché tossici.

Molecola principale: Linezolid

Sostanza priva di tossicità impiegata dalla fine del 1990

CARATTERISTICHE

• Presenza dell’anello oxazolidinonico
• Basso peso molecolare

SPETTRO D’AZIONE (MEDIO)

Orientato verso Gram+ aerobi ed anaerobi

Elevata attività nei confronti di:

• Staph. aureus meticillina e vancomicina resistenti (VISA e GISA)
• Staph. epidermidis VISA e GISA (glicopeptidi intermedi)
• Streptococcus pneumoniae (penicillino-resistenti)
• Enterococcus faecalis e faecium
• Mycobacterium tubercolosis e MAC
• Gram negativi: Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae

MECCANISMO D’AZIONE

• Inibizione della sintesi proteica
• Azione diretta sui ribosomi
• Legame alla subunità 50S (rRNA 23S)
• Blocco dell’assemblaggio del complesso d’inizio 70S

Il nuovo meccanismo d’azione rende problematica la resistenza crociata con altri inibitori della sintesi proteica

RESISTENZE

• Modificazione del bersaglio a seguito di mutazione cromosomica nelle sequenze dell’RNA 23S
• Pompa di efflusso con espulsione dell’antibiotico

FARMACOCINETICA

• Assorbimento gastroenterico
• Diffusione tissutale molto buona
• Buon volume di distribuzione
• Emivita breve
• Biotrasformazione epatica con formazione di metaboliti spesso attivi
• Eliminazione renale e biliare

TOSSICITA’

Lievi disturbi gastroenterici (anoressia, nausea o vomito); mielodepressione (neutropenia, piastrinopenia) nell’uso prolungato (>28 gg); incremento dell’acido lattico

INIDCAZIONI CLINICHE

• Infezioni delle alte vie respiratorie (tonsilliti, faringitie sinusiti)
• Infezioni delle basse vie respiratorie (bronchiti e polmoniti
• Infezioni cutanee

 

TETRACICLINE

Composizione chimica e origine

􀂾 struttura tetraciclica

􀂾 carattere anfotero in grado di chelare cationi bivalenti (Ca++

Cu++ Zn++)

􀂾 le tetracicline naturali sono ottenute da colture di Streptomyces

􀂾 le tetracicline semisintetiche si ottengono da quelle naturali

mediante procedimento chimico

Principali molecole

Tetraciclina, clortetraciclina, ossitetraciclina (composti naturali)

Demetilclortetraciclina, minociclina (composti semisintetici)

Tiaciclina (composto sintetico)

Proprietà chimico fisiche

􀂾 polveri gialle cristalline sensibili alla luce

􀂾 sostanza base poco solubile, sali maggiomente idrosolubili

Meccanismo d’azione

arresto della sintesi proteica, per blocco del legame dell’aminoaciltRNA

sul sito A del ribosoma. Le tetracicline sono attivamente

trasportate all’interno della cellula batterica complessate a ioni

magnesio.

Spettro d’azione

(originariamente molto ampio, ora ristretto per l’espansione delle

resistenze)

􀂾 cocchi Gram positivi (stafilococchi 70% di resistenze)

􀂾 cocchi Gram negativi: Neisserie

􀂾 bacilli Gram positivi

􀂾 enterobatteri e altri bacilli Gram negativi (% di resistenza sovente

assai elevata nelle varie specie)

Resistenze

esistono 3 meccanismi di resistenza

1. efflusso attivo dell’antibiotico

2. alterazione del sito di legame sulla subunità ribosomiale

3. riduzione del lume delle porine con ridotto assorbimento (Gram

negativi)

Farmacocinetica

􀂾 assorbimento gastroenterico ostacolato dai cationi (azione

chelante i cationi delle tetracicline)

􀂾 diffusione tissutale e penetrazione intracellulare elevata

soprattutto nel tessuto polmonare e prostatico

􀂾 affinità per il tessuto osseo, per i denti e per le cellule tumorali

􀂾 eliminazione prevalentemente renale

Tossicità ed effetti collaterali

􀂾 disturbi gastroenterici per azione irritante diretta sulla mucosa

gastroenterica

􀂾 epatotossicità (rara e con dosi elevate)

􀂾 alterazioni dentarie ed ossee

􀂾 alterazioni cutanee: fototossicità e fotosensibilità

Indicazioni cliniche

􀂾 infezioni genito-urinarie sostenute da Chlamydia, Mycoplasma e

Ureaplasma

􀂾 malattie sessualmente trasmesse

􀂾 brucellosi

N.B. La diffusione delle resistenze ha limitato l’impiego clinico delle

tetracicline alle infezioni sostenute da microrganismi a

localizzazione intracellulare che non hanno sviluppato resistenze.

Le nuove tetracicline: le glicilglicine

Caratteristiche

Nuove tetracicline semisintetiche ottenute con lo scopo di

ampliare lo spettro delle tradizionali tetracicline

recuperandone l’attività perduta per i fenomeni di resistenza

Presenza di un anello centrale carbociclico

Principale molecola: Tigiciclina (Tygacil)

Composto semisintetico con catena 9-t-butil-glucilaminica

sulla struttura della minociclina

Spettro d’azione (ampio)

Attiva verso Gram+, Gram-, anaerobi e Micoplasmi

• Staphilococcus aureus e Staph. CN inclusi MR

• Streptococcus pneumoniae inclusi penicillinoresistenti

• Enterococcus faecalis e faecium inclusi vancomicinoresistenti

• Acinetobacter

• Stenotrophomonas (inattivo verso Pseudomonas)

• Bacteroides

Meccanismo d’azione

Simile a quello delle tetracicline ma con nuovi e differenti

punti di contatto con il ribosoma grazie alla porzione 9-tbutil-

glicilammidica, risultato:

aumento di 5 volte dell’affinità nei confronti del ribosoma

attività anche nei confronti dei ceppi tetraciclino-resistenti

Resistenze

Risultano resistenti ceppi con sistemi di efflusso

tipo multidrug

Farmacocinetica

Somministrazione parenterale

Legame farmaco-proteico elevato

Ottima distribuzione tissutale (polmone, macrofagi, colecisti,

intestino)

Emivita elevata 36h

Eliminazione: 60% via biliare; 30% via renale

Tossicità ed effetti indesiderabili

Problemi gastrointestinali: nausea e vomito

Indicazioni cliniche

• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

• Infezioni addominali

RIFAMICINE

Struttura e caratteristiche

derivati semisintetici della Rifamicina S estratta dallo Streptomyces

mediterranei, isolato in Italia

polveri cristalline di color rosso arancio, assai lipofile

comprendono: Rifampicina, Rifamicina SV, Rifaximina e Rifabutina

Meccanismo d’azione

blocco della fase iniziale del processo di trascrizione per legame alla

subunità beta dell’enzima RNA polimerasi

Spettro d’azione

􀂾 cocchi Gram positivi stafilococchi, streptococchi,

pneumococchi e alcuni enterococchi)

􀂾 cocchi Gram negativi

􀂾 bacilli Gram positivi notevole attività su micobatteri

tubercolari e atipici

􀂾 bacilli Gram negativi Legionella, Haemophilus ed

enterobatteri)

Resistenze

resistenza cromosomica dovuta a modificazione della RNA polimerasi

Farmacocinetica

􀂾 somministrazione orale con assorbimento gastroenterico elevato

􀂾 tassi ematici elevati

􀂾 diffusione tissutale eccellente incluso il liquor

􀂾 eliminazione renale e biliare

Tossicità ed effetti collaterali

􀂾 disturbi gastroenterici a predominanza gastrica

􀂾 epatotossicità a seguito di dosaggi elevati (raramente con la

rifampicina)

Indicazioni cliniche

􀂾 trattamento della tubercolosi; nei primi mesi si deve però

effettuare una triplice o quadrupla associazione

􀂾 trattamento delle infezioni da micobatteri atipici (M. avium

frequente in soggetti AIDS) utile in questi casi la rifabutina in

associazione con altri chemioterapici

􀂾 trattamento delle infezioni delle vie biliari

GLICOPEPTIDI

Origine

􀂾 la vancomicina si ottiene da: Streptomyces orientalis

􀂾 la teicoplanina si ottiene da: Actinoplanes teichomyceticus

Sono in fase avanzata di studio nuove molecole (es.

Dalbabancina)

Caratteristiche

􀂾 peso molecolare assai elevato

􀂾 struttura glicopeptidica

􀂾 la vancomicina è molto idrosolubile, si presenta come polvere

bianca di gusto amaro (si impiega il cloridrato)

Meccanismo d’azione

inibizione della polimerizzazione del peptidoglicano. La

vancomicina blocca l’azione dell’enzima transglicosilasi il quale

lega le diverse unità di disaccaridepentapeptide; l’antibiotico si

lega tramite legame H, al gruppo terminale Dala Dala di ciascun

pentapeptide impedendo l’allungamento della catena glicanica

della parete

N.B. La complessità del meccanismo d’azione spiega la rarità di

comparsa delle resistenze.

Spettro d’azione

simile per le due molecole e di tipo ristretto, include:

􀂾 cocchi Gram positivi: stafilococchi compresi i meticillinoresistenti,

streptococchi,

enterococchi (meno sensibili)

􀂾 bacilli Gram positivi: Listeria, Corynebacterium

􀂾 anaerobi Gram positivi: Clostridium

N.B. I bacilli Gram negativi sono naturalmente resistenti per

l’incapacità di tali molecole, piuttosto voluminose, di attraversare la

membrana lipidica esterna di tali microrganismi.

Resistenze

􀂾 nei confronti degli stafilococchi sono di tipo cromosomico, ancora

piuttosto rare, dovuta alla produzione di una proteina la quale

crea un impedimento sterico che blocca l’accesso del

glicopeptide al dipeptide terminale D-ala-D-ala

􀂾 nei confronti degli enterococchi la resistenza è più frequente ed è

codificata da un trasposone il quale contiene un complesso di 9

geni che trasformano l’ultima alanina della catena peptidica in un

lattato, impedendo il legame con l’antibiotico

Farmacocinetica

􀂾 la vancomicina viene somministrata per via endovenosa

mancando un valido assorbimento gastroenterico, inoltre la

somministrazione intramuscolare è evitata in considerazione del

carattere fortemente acido della molecola

􀂾 picchi ematici elevati

􀂾 emivita 2-4 h

􀂾 diffusione nei tessuti buona, ma insufficiente nel liquor

􀂾 biotrasformazione epatica scarsa

􀂾 eliminazione renale

􀂾 la teicoplanina può essere somministrata per via intramuscolare e

possiede una emivita assai più lunga di 15 h

Tossicità ed effetti indesiderati

􀂾 intolleranza venosa locale (flebiti e tromboflebiti) si riscontra

soprattutto con la vancomicina; a causa del carattere acido il

farmaco deve essere somministrato in perfusione lenta e in

soluzione diluita

􀂾 reazioni allergiche con rossore diffuso del collo e delle spalle

associato a prurito e orticaria, causate da eventuale fuoriuscita

del liquido di perfusione. Tale fenomeno può essere prevenuto

somministrando antistaminici

􀂾 ototossicità, a predominanza cocleare, è dose dipendente e

conseguente al realizzarsi di tassi ematici elevati, concorrono alla

ototossicità: l’età avanzata, l’insufficienza renale e l’associazione

con farmaci ototossici

􀂾 nefrotossicità è meno dipendente dai tassi ematici, ma è favorita

dall’età, dall’insufficienza renale e dalla contemporanea

somministrazione di altri farmaci

N.B. Le reazioni tossiche sono più frequenti con l’uso della

vancomicina e diminuiscono con l’impiego di preparati purificati

Indicazioni cliniche

􀂾 infezioni gravi da batteri Gram positivi multiresistenti (endocarditi,

setticemie, osteomieliti)

􀂾 trattamento della colite pseudomembranosa da Clostridium

difficile e della enterite stafilococcica (via orale)

Lipopeptidi

Nuova classe di farmaci con un nuovo meccanismo

d’azione e uno spettro orientato verso i batteri Gram+

Principale molecola:

Daptomicina

Caratteristiche

Primo lipopeptide derivato dalla fermentazione di

Streptomyces roseosporus

Spettro d’azione

Orientato solo verso i Gram+

Staph. aureus ed epidermidis MR e vancomicino res.

Enterococchi anche vancomicino-resistenti

Pneumococchi anche penicillino-resistenti

Streptococchi

Meccanismo d’azione

Si inserisce nella membrana citoplasmatica batterica in

quantità dipendente dalla concentrazione di Ca++ formando

piccoli oligomeri che alterano la funzionalità della

membrana, rilasciano ioni calcio e bloccano alcune attività

metaboliche dipendenti dall’integrità della membrana,

portando a morte il batterio.

Resistenze

• Molto rare e di basso livello

• Ceppi meno sensibili sono meno virulenti

• Resistenza che insorge raramente a concentrazioni

terapeuticamente efficaci in vivo

Farmacocinetica

• Somministrazione per via endovenosa

• Elevato legame farmaco-proteico

• Emivita 8h

• Scarsa metabolizzazione epatica

• Eliminazione renale

Indicazioni cliniche

• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli

• endocarditi

CHINOLONI

Nell’evoluzione della famiglia si possono distinguere 2 generazioni

CHINOLONI DI I° GENERAZIONE (1961-1977)

Caratteristiche

􀂾 derivati della 7clorochinolina della quale si era scoperta

casualmente attività antibatterica

􀂾 spettro antibatterico ristretto, orientato prevalentemente verso

gli enterobatteri

􀂾 scarsa diffusione tissutale, emivita breve eliminazione renale

assai rapida

􀂾 impiego esclusivo come antisettici delle vie urinarie

􀂾 includono gli acidi nalidixico, oxolinico, pipemidico, la

flumechina, la rosoxacina etc.

CHINOLONI DI II° GENERAZIONE (1977 TUTT’OGGI)

Caratteristiche

􀂾 farmaci sintetizzati dopo il 1977

􀂾 modificazioni chimiche sulla struttura base (F in C6, gruppo

amminico in C7) aumentano l’attività delle molecole

􀂾 attività antibatterica rinforzata ed estesa (antibiotici ad ampio

spettro)

􀂾 carattere anfotero (migliore penetrazione nei Gram+ e nei

Gram-)

􀂾 farmacocinetica estremamente favorevole

􀂾 utilizzo clinico ampio (antibiotici sistemici)

Composizione chimica

presentano due sostituzioni essenziali:

􀂾 un atomo di fluoro in posizione 6

􀂾 un sostituente in posizione C7

Tali sostituzioni determinano:

• ampliamento dello spettro antibatterico

• migliorate caratteristiche farmacocinetiche quali:

• ottima biodisponibilità con possibilità di somministrazione

orale

• elevata diffusione tissutale (prostata, osso, polmone etc)

• diffusione intracellulare

Spettro antibatterico

molto ampio, comprende:

􀂾 enterobatteri (attività molto elevata)

􀂾 altri bacilli Gram negativi quali Haemophilus, Vibrio,Legionella

􀂾 cocchi Gram negativi Neisseria, Moraxella

􀂾 cocchi Gram positivi stafilococchi, streptococchi, pneumococchi

(attività variabile da molecola a molecola)

Meccanismo d’azione

inibizione della replicazione del DNA per inibizione della subunità A

della DNA girasi (topoisomerasi II); azione di tipo battericida.

Resistenze

di tipo cromosomico, dovute a:

􀂾 cambiamenti conformazionali della DNA girasi che riducono la

capacità di legame con i chinoloni

􀂾 modificazione della permeabilità delle membrane esterne

(riduzione delle porine)

􀂾 sistemi di efflusso

Recentemente è stata individuata l’emergenza di nuovi

meccanismi di resistenza di natura extracromosomica nei

confronti dei chinoloni

Principali molecole

Norfloxacina, enofloxacina, ofloxacina, levofloxacina,

ciprofloxacina, perfloxacina, lomefloxacina,

rufloxacina,sparfloxacina.

Indicazioni cliniche

􀂾 infezioni urinarie

􀂾 malattie sessualmente trasmesse

􀂾 prostatiti

􀂾 infezioni gastroenteriche

Tossicità ed effetti indesiderati

􀂾 disturbi gastroenterici

􀂾 disturbi neuropsichici (cefalea, vertigini, convulsioni sopratutto in

pazienti anziani)

Controindicazioni

􀂾 gravidanza, allattamento, età pediatrica (tossicità per le

cartilagini in accrescimento)