CLORAMFENICOLO

Origini e proprietà chimico-fisiche:

• estratto inizialmente da culture di Streptomyces venezuelae (oggi ottenuto per sintesi  chimica)
• si presenta sotto forma di cristalli, bianchi, incolori, poco solubili in acqua
• prodotto termostabile, stabile alle variazioni di pH e assai liposolubile
• l’esterificazione della funzione alcolica con acidi grassi porta alla formazione di esteri, privi del gusto amaro
• le esterasi e le lipasi gastroenteriche liberano a livello intestinale il prodotto attivo

MECCANISMO D’AZIONE:

Il cloramfenicolo inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S in una regione del sito A comprendente l’RNA 23S, viene inibita l’azione della peptidil transferasi

N.B. Sono sensibili all’azione del cloramfenicolo i ribosomi mitocondriali 70S, ciò determina l’inibizione da parte dell’antibiotico, di cellule eucariotiche in rapida crescita e con elevata attività mitocondriale, quali le cellule staminali del midollo osseo

SPETTRO D’AZIONE

Lo spettro è ampio e comprende:

• cocchi Gram positivi stafilococchi, streptococchi, pneumococchi
• cocchi Gram negativi gonococchi, meningococchi
• bacilli Gram positivi Listeria, Corynebacterium
• bacilli Gram negativi Salmonella, Shigella, Brucella,Haemophilus, Bordetella, Vibrio
• anaerobi Gram positivi e negativi
• Rickettsia, Chlamydia e Mycoplasma

MECCANISMI DI RESISTENZA

• inattivazione enzimatica da parte di acetil-transferasi a codificazione plasmidica o trasposonica (trasformazione in acetossi-derivato incapace di legarsi al sito bersaglio)
• sintesi di una proteina di efflusso di tipo trasposonico
• variazione della permeabilità delle membrane per ridotto numero di porine a seguito di mutazioni cromosomiche

FARMACOCINETICA

• assorbimento gastroenterico rapido
• livelli ematici pari a 10-20mcg/ml (più elevati nei neonati)
• diffusione tissutale eccellente incluso il liquor, il tessuto cerebrale,il latte, l’occhio e le secrezioni bronchiali
• biotrasformazione epatica con formazione di metabolici glucuroconiugati
• eliminazione renale per filtrazione glomerulare o tubulare

TOSSICITA’

L’effetto più temuto è la tossicità ematica che può presentarsi come:

• inibizione midollare. E’ una complicanza benigna reversibile conla sospensione del trattamento e dose-dipendente.
• aplasia midollare irreversibile. E’ una manifestazione tardiva,piuttosto rara, il quadro ematico è caratterizzato da grave deficit degli elementi corpuscolari del sangue; è stata ipotizzata una predisposizione genetica per difetto di metabolizzazione epatica del farmaco.
• sindrome grigia. E’ una reazione assai grave che colpisce il neonato prematuro è caratterizzata da: vomito, ipotermia collasso e morte.

INDICAZIONI CLINICHE

• trattamento delle salmonellosi sistemiche (febbre tifoide) se il germe è sensibile. Per il trattamento dei portatori sani sono preferiti i fluorochinoloni e le aminopenicilline
• trattamento delle meningiti da Haemophilus e pneumococco (sono preferibili le cefalosporine di terza gen.)
• trattamento degli ascessi cerebrali

TIAMFENICOLO

Derivato metansulfonato del cloramfenicolo. Questa modificazione non altera lo spettro d’azione ma condiziona sensibili differenze farmacocinetiche e tossicologiche:

• maggiore idrosolubilità rispetto al cloramfenicolo
• buon assorbimento orale (85%)
• legame farmaco proteico inferiore al cloramfenicolo
• buona diffusione ed efficace superamento della barriera ematoliquorale
• ridotta metabolizzazione epatica che ne permette l’utilizzo in pazienti con insufficienza epatica
• eliminazione renale (70%) e biliare sotto forma attiva che ne permette l’impiego anche per il trattamento di infezioni renali
• assenza di reazioni gravi e di aplasia midollare irreversibile