PENICILLINE

Gruppo numeroso di antibiotici costituiti da un nucleo (acido 6-aminopenicillanico) con differenti catene laterali in grado di condizionare le peculiarità farmacocinetiche e lo spettro d’azione.

Meccanismo d’azione:

le penicilline e le cefalosporine interferiscono col processo di formazione del peptidoglicano agiscono al terzo stadio di tale processo, impedendo la formazione dei legami crociati della parete cellulare la formazione di tali legami è catalizzata da un gruppo di enzimi [PBP: penicillin binding proteins] localizzati sulla faccia esterna della membrana tali enzimi rimuovono un residuo di D-alanina terminale dal pentapeptide, rilasciando energia che viene utilizzata per la formazione dei legami crociati nel peptidoglicano gli antibiotici beta-lattamici inibiscono le PBP mediante un meccanismo competitivo, poiché somigliano al dimero D-ala D-ala i beta-lattamici sono erroneamente riconosciuti come veri substrati dagli enzimi, pertanto si scinde il legame betalattamico l’antibiotico beta-lattamico scisso si fissa covalentemente all’enzima formando un complesso acil-enzima assai stabile gli enzimi, così bloccati, non sono più in grado di catalizzare le reazioni di sintesi del peptidoglicano N.B. Le PBP sono classificate in base al peso molecolare e denominate PBP 1a, PBP 1b PBP2 etc. Gli enzimi a peso molecolare maggiore sono più importanti, perciò il loro blocco si accompagna a modificazioni evidenti nella forma dei microrganismi che ne determina rapida lisi. Il blocco delle PBP attiva enzimi autolitici presenti nella cellula in grado di completate la lisi del peptidoglicano.

Classificazione:

􀂾 penicilline naturali cioè “estrattive”

􀂾 penicilline semisintetiche, derivanti dall’acido 6-aminopenicillanico con l’aggiunta di catene laterali

PENICILLINE NATURALI:

– Penicillina G o benzil-penicillina: scoperta casualmente da Fleming nel 1928, utilizzata poi nell’uomo, dopo il completamento delle sperimentazioni effettuate da Florey e Chain negli anni 40 e finanziate dagli U.S.A. (fondazione Rockfeller). Attualmente è prodotta per via fermentativa dal Penicillium crysogenum che assicura, rispetto al “notatum” di Fleming. ATTIVITA’: attiva principalmente verso cocchi Gram+, bacilli Gram+ (Corynebacterium e Listeria), anaerobi, spirochete. Acido-sensibile (somministrazione per via parenterale); legame farmaco-proteico buono 65%; eliminazione renale rapida per via tubulare (carattere acido); sensibile alle beta-lattamasi; emivita breve;

Formulazioni ritardo: considerata la veloce eliminazione della penicillina G, sono state proposte “formulazioni ritardo”. Si tratta di esteri o sali della penicillina che determinano un effetto deposito nel punto di iniezione (somministrazione parenterale) con rilascio lento del farmaco e realizzazione di livelli ematici persistenti.

– Penicillina procaina (penicillina G + procaina, livelli ematici costanti per 24h)

– Penicillina benzatina (penicillina G + benzatina, livelli ematici elevati per circa un mese)[consigliate nell’infezione streptococcica per evitare le sequele post-streptococciche, sono da evitare nei soggetti allergici, il rilascio lento determina sensibilizzazione]

– Penicillina V o fenossimetil penicillina somministrabile per via orale essendo gastro-resistente (medesime indicazioni della penicillina G)

– Penicillina F fentenil penicillina (caratteristiche simili alle precedenti penicillina)

PENICILLINE SEMISINTETICHE:

migliori caratteristiche della penicillina G le sostituzioni interessano solo il gruppo NH2 in posizione 6 (ampliamento dello spettro e intensità dell’azione)

Fenossi-alchil-penicilline:(feneticillina, propicillina), Analoghi della penicillina G: (azidocillina)

􀂾 attività simile alla penicillina G

􀂾 somministrazione orale

􀂾 legame farmacoproteico buono

􀂾 eliminazione rapida

􀂾 emivita breve

Penicilline beta-lattamasi resistenti: METICILLINA

􀂾 somministrazione parenterale, assai dolorosa

􀂾 spettro ristretto (stafilococchi non MR, streptococchi,

neisserie, clostridi) con attività inferiore alla penicillina G

􀂾 legame farmacoproteico 40%

􀂾 eliminazione renale rapida

􀂾 emivita breve

Sintetizzata per fronteggiare la prima ondata di resistenza da parte degli stafilococchi nei confronti della penicillina. Successivamente il numero di stafilococchi resistenti alla meticillina e alle isoxazolil penicilline si è incrementato soprattutto a livello ospedaliero.

La resistenza è legata alla sintesi di una nuova PBP, denominata 2A dotata di scarsa affinità per la meticillina Isoxazolil penicillina: (oxacillina, dicloxacillina, cloxacillina, flucloxacillina)

􀂾 inizialmente sintetizzate come penicilline anti-stafilococciche,

􀂾 impiego limitato dalla bassa attività e dall’incremento della meticillina-resistenza MR

􀂾 somministrazione orale

􀂾 alto legame farmacoproteico (93-97%)

􀂾 emivita breve

 

PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO

AMINOPENICILLINE: Ampicillina, amoxicillina

Ampicillina

􀂾 somministrazione orale (farmaco gastro-resistente)

􀂾 spettro d’azione ampio (Gram+ e Gram-); sono resistenti gli Pseudomonas, alcuni Proteus e Klebsielle)

􀂾 legame farmaco proteico basso (10%)

􀂾 sensibilità alle beta-lattamasi

􀂾 buona diffusione nel liquor e nei tessuti

􀂾 eliminazione renale

􀂾 emivita breve (1-2h)

Amoxicillina

􀂾 idrossi derivato dell’ampicillina

􀂾 caratteristiche molto simili all’ampicillina

Profarmaci dell’ampicillina

(Pivampicillina, Bacampicillina, Talampicillina)

􀂾 sono esteri

􀂾 l’esterificazione incrementa la lipofilia, migliorando l’assorbimento a livello intestinale, un’esterasi stacca il gruppo laterale liberando l’ampicillina

􀂾 migliore biodisponibilità

N.B. Le aminopenicilline, associate ad inibitori delle beta-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro più ampio che comprende anche Klebsiella, Proteus vulgaris, nonché ceppi di Staphylococcus e Moraxella produttori di beta-lattamasi

CARBOSSIPENICILLINE: il gruppo comprende: carbenicillina, ticarcillina, temocillina e due profarmaci della carbenicillina (carindacillina e carfecillina) somministrabili per os

Carbenicillina

􀂾 spettro ampio diretto soprattutto verso i Gram- anche se è elevata la resistenza tra i bacilli Gram- forti produttori di betalattamasi (Providencia, Acinetobacter, Serratia, Pseudomonas)

􀂾 somministrazione parenterale

􀂾 picchi ematici elevati

􀂾 emivita breve

N.B. L’associazione carbossipenicilline + un inibitore delle betalattamasi ad es. ticarcillina + acido clavulanico (co-ticarciclav) amplia lo spettro d’azione includendo microrganismi produttori di beta-lattamasi resistenti all’azione delle sole carbossipenicilline

SULFOSSIPENICILLINE: Sulbenicillina

􀂾 composto strutturalmente simile alla carbenicillina, ma più stabile rispetto a questo

􀂾 somministrazione parenterale

􀂾 legame farmacoproteico elevato

􀂾 buona distribuzione tissutale

􀂾 eliminazione renale

UREIDOPENICILLINE: penicilline semisintetiche ad ampio spettro con attività spiccata nei confronti di Pseudomonas ed altri Gram –

piperacillina,

azlocillina,

mezlocillina,

apalcillina

TOSSICITA’ ED EFFETTI INDESIDERATI DELLE PENICILLINE

la tossicità acuta è estremamente ridotta. Gli effetti indesiderati sono molteplici, i più noti sono:

􀂾 intolleranza locale; si può verificare dolore nel punto d’inoculo

􀂾 neurotossicità; alcune penicilline, se somministrate a dosi elevate in soggetti con precedenti neuropsichici possono provocare convulsioni

􀂾 alterazioni elettrolitiche, i sali sodici, a dosi elevate possono causare squilibri elettrolitici

􀂾 disturbi della coagulazione, si possono verificare in soggetti anziani

􀂾 reazioni allergiche, sono possibili reazioni allergiche di tipo I, II, III, IV. Le reazioni potenzialmente più gravi sono quelle di tipo I che possono culminare nello shock anafilattico.

ALCUNE INDICAZIONI CLINICHE:

• angina streptococcica penicillina G o V
• polmonite pneumococcica penicillina o preferibilmente
• cefalosporine di III° generazione
• infezioni otorinolaringoiatriche amoxicillina + ac. clavulanico per la frequente produzione di betalattamasi da parte di Haemophilus e Moraxella
• meningite dell’adulto aminopenicillina EV
• infezioni urinarie aminopenicilline, carbossipenicilline,
• ureidopenicilline a seconda
• dell’agente eziologico
• difterite e tetano penicillina in associazione con la
• sieroterapia