Gruppo piuttosto numeroso di farmaci antibatterici dotati di struttura chimica simile, essendo costituiti da aminozuccheri uniti con legame glucosidico ad un nucleo aminociclitolo. Oltre l’aspetto strutturale, condividono molte altre caratteristiche:

• proprietà fisico-chimiche (spiccata idrosolubilità, carattere basico con optimum di attività a pH alcalino)
• meccanismo d’azione (blocco e deviazione della sintesi proteica)
• spettro d’azione discretamente vasto comprendente molti Gram- aerobi e molti Gram+ (stafilococchi, listerie, micobatteri). Assenza di attività verso spirochete, anaerobi, micoplasmi, clamidie e streptococchi
• tipo di attività antibatterica rapidamente battericida
• caratteristiche farmacocinetiche: scarso assorbimento intestinale, basso legame con le sieroproteine, distribuzione tissutale variabile con accumulo nella perilinfa e nell’endolinfa dell’orecchio interno e nella corticale renale, scarsa penetrazione endocellulare con mancato superamento della barriera emato-liquorale, eliminazione renale per filtrazione glomerulare
• tossicità per l’VIII paio di nervi cranici (ramo cocleare e ramo vestibolare) e per il rene a causa dell’accumulo locale

N.B. Evitare di associare tra loro gli aminoglicosidi per non determinare fenomeni tossici da accumulo.

CLASSIFICAZIONE

secondo l’origine:

• estrattivi streptomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, paranomicina, sisomicina etc.
• semisintetici: amikacina, dibekacina, netilmicina, isepamicina etc.

secondo la composizione chimica:

• in base alla natura del nucleo centrale e alla posizione dei sostituenti

SPETTRO ANTIBATTERICO

Sono sensibili: enterobatteri, brucelle, yersinie, pseudomonas, acinetobacter, stafilococchi MS (gli stafilococchi MR sono generalmente resistenti)

Sono resistenti: streptococchi, enterococchi, anaerobi ed i batteri a localizzazione intracellulare (Spirocheta, Chlamydia, Mycoplasma , Ureaplasma)

MECCANISMO D’AZIONE

Gli aminoglicosidi determinano un’inibizione della sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi dei batteri mediante fissazione sulla proteina S12 della subunità 30S o su siti differenti posti tra la 30 e la 50S, con formazione di peptidi aberranti non funzionali. Gli aminoglicosidi legandosi alla subunità ribosomiale provocano una variazione conformazionale a carico di due basi note con passaggio syn-anti, con incapacità di corretta lettura del codice e introduzione di aminoacidi anomali. L’accumulo di proteine non funzionali danneggia le membrane cellulari causando l’espulsione di ioni K e di aminoacidi con lisi cellulare. Gli aminoglicosidi attraversano la membrana batterica con un processo attivo che richiede ossigeno, i microrganismi anaerobi, quindi, risultano resistenti.

RESISTENZE BATTERICHE

Esistono 3 meccanismi di resistenza:

•  inattivazione ad opera di enzimi. E’ un meccanismo di inattivazione operato da enzimi batterici codificati da plasmidi e trasposoni, che determinano una resistenza di natura extracromosomica. Sono stati isolati 3 tipi di enzimi: 1) adeniltrasferasi, che fissano un radicale adenilico su un gruppo idrossilico (OH); 2) fosfotransferasi, fissano un radicale fosforico su un gruppo idrossilico; 3) acetiltransferasi, fissano un radicale acetifico su un gruppo NH2. Di ognuno di questi enzimi esistono diversi sottotipi e lo stesso enzima inattiva diversi aminoglicosidi

N.B. Gli enzimi inattivanti non distruggono l’antibiotico, ma impediscono ad esso di raggiungere il bersaglio.

• mancata fissazione al bersaglio. E’ un meccanismo osservabile in aminoglicosidi con nucleo streptidinico (streptomicina) è causato da una mutazione genetica che altera la proteina specifica della subunità 30S del ribosoma (resistenza cromosomica)

• mancata penetrazione attraverso la parete batterica. E’ un meccanismo dovuto a mutazione cromosomica o ad assenza dei meccanismi di trasporto attraverso la membrana

FARMACOCINETICA

• mancato assorbimento gastroenterico dopo somministrazione orale
• livelli ematici variabili e dipendenti da fattori quali: l’età, la funzionalità renale, l’obesità
• fissazione debole alle proteine plasmatiche
• diffusione tissutale debole (tassi tissutali inferiori ai tassi sierici ad eccezione della corteccia renale)
• debole diffusione nel liquor e nel pus, nella prostata, nel tessuto osseo e nelle secrezioni bronchiali
• emivita di circa 2-2,30 ore
• eliminazione renale rapida per filtrazione glomerulare

TOSSICITÀ

Nefrotossicità. E’ dose dipendente e dovuta all’accumulo di aminoglicosidi nella corteccia renale (concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici). Le alterazioni renali sono:

• precoci: insorgono entro 6 gg dall’inizio della terapia

• tardive: insorgono dopo 6 gg dall’inizio della terapia e sono caratterizzate da lesioni degenerative a carico delle cellule tubulari.

Fattori favorenti la nefrotossicità sono: l’età, il trattamento prolungato, una insufficienza renale preesistente.

Ototossicità. Può essere a predominanza vestibolare (streptomicina) o coclearie (amikacina).

INDICAZIONI CLINICHE

Gli aminoglicosidi sono impiegati prevalentemente in ambiente ospedaliero e sovente in associazione con altri antibiotici. Le indicazioni principali sono:

• trattamento delle sepsi e delle endocarditi da: bacilli Gram negativi, streptococchi, enterococchi
• trattamento delle infezioni da: Pseudomonas e Acinetobacter
• sepsi di origine urinaria (per le infezioni urinarie non complicate è opportuno ricorrere a farmaci meno tossici)
• infezioni polmonari nosocomiali da Gram negativi
• profilassi e terapia delle infezioni in chirurgia addominale e pelvica causate da flora mista

CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI

Controindicazioni/Precauzioni

– allergia

– insufficienza renale grave

– disturbi dell’udito

– adattare la posologia in caso di insufficienza renale

– monitorare la funzione uditiva

– evitare il trattamento prolungato

– evitare la somministrazione in gravidanza

– evitare la somministrazione con farmaci oto e nefrotossici e con diuretici molto attivi